Il sito web del Comune di Mesocco offre una succinta storia della Chiesa: «Sorta probabilmente già nel primo millennio, la Chiesa di Santa Maria del Castelo viene documentata per la prima volta nella lettera di donazione a San Vittore del 1219. Come risulta dal Protocollo di Visitazione del 1583, si trattava di una chiesa a sala con due absidi semicircolari a volta. Questa pianta, non frequente, che potrebbe essere sia del primo Medioevo che romanica, sorprendentemente è documentata in un'altra chiesa di Mesocco, in San Pietro e Paolo.

Il 23 gennaio 1450 il conte Enrico de Sacco-Mesocco donò a nome del fratello Giovanni un altare dedicato ai ss. Giovanni Battista, Giorgio, Carpoforo, Antonio, Sebastiano, Barbara, Caterina e tutti i santi. Il sacerdote fu incaricato contemporaneamente di celebrare le messe funebri nel cimitero adiacente, sopra le tombe dei signori de Sacco-Mesocco. Questo ed altri due altari, quello in onore di s. Maria e quello dei Re Magi, vennero consacrati il 6 giugno 1459. La riconsacrazione dell'altare maggiore e dei due laterali fa supporre che nel decennio 1450 - 1460 fosse stato portato a termine un radicale rinnovamento. Gli affreschi della parete settentrionale e il dipinto della Madonna sulla parete sud risalgono al più tardi al 1469.

Nel 1479 si ha notizia di un quarto altare, quello della Croce. Poco prima del 1583 ebbe luogo un ulteriore rifacimento, di cui tuttavia non se ne conosce l'entità. Nel 1627 Mastro Giovanni Battista Viscardi da San Vittore, della rinomata famiglia di architetti Mesolcinesi, eresse un nuovo coro dopo aver abbattuto le vecchie absidi e prolungato la navata di circa 4 m verso est. Contemporaneamente vennero ingrandite e ridistribuite le finestre. Verso il 1680 seguì la costruzione della sagrestia. Nel 1720 venne rifatto l'esterno e nel 1729 venne eretto il pulpito che fu addossato alla parete settentrionale davanti agli affreschi.

Nel 1923 venne eseguito un restauro completo della Chiesa sotto la direzione dell'architetto basilese Max Bachofen, durante il quale il pulpito venne spostato sulla parete sud. I dipinti murali della parete settentrionale vennero restaurati ed in parte completati. Da allora la Chiesa è un monumento nazionale tutelato dalla Confederazione e, dal 1977, dall'Ufficio cantonale di monumenti storici. Nel 1974 è stato eseguito un restauro dell'esterno diretto dall'ing. Walter Golder di Roveredo.»

In questo servizio della trasmissione televisiva «Eclettica», andato in onda il 13 gennaio 2001, l'architetto Tita Carloni presenta il ciclo di affreschi dei maestri seregnesi di Santa Maria del Castello, datati della metà del 400, che accanto alla vita di Cristo e dei santi, illustrano con grande realismo le attività quotidiane di contadini e artigiani scandite dal ritmo dei mesi.